Use of statins and the incidence of type 2 diabetes mellitus / Uso de estatinas e a incidência de diabetes mellitus tipo 2

SummaryIntroduction:the use of statins is associated with reduced cardiovascular risk in studies of primary and secondary prevention, and the reduction is directly proportional to the reduction of LDL-cholesterol. Recent evidence suggests that statins may be associated with a higher incidence of new cases of diabetes. The aim of this review is to explore this possibility, identifying factors associated with the increase in risk and the potential diabetogenic mechanisms of statins. In addition, we evaluated if the risk of diabetes interferes with the reduction in cardiovascular risk achieved with statins.Methods:we reviewed articles published in the Scielo and Pubmed databases, which assessed or described the association between use of statins and risk of diabetes up to June 2015.Results:use of statins is associated with a small increase in the incidence of new cases of diabetes. Age, potency of statin therapy, presence of metabolic syndrome, impaired fasting blood glucose, overweight and previously altered glycated hemoglobin levels are associated with increased risk of diabetes, but there is no consensus about the possible diabetogenic mechanisms of statins. In patients candidate to hypolipemiant drug therapy, the benefit of reducing cardiovascular risk outweighs any risk increase in the incidence of diabetes.Conclusion:statins are associated with a small increase in incidence of diabetes in patients predisposed to glycemic alteration. However, since the benefit of cardiovascular risk reduction prevails even in this group, there is no evidence to date that this finding should change the recommendation of starting statin therapy.

ResumoIntrodução:o uso de estatinas está associado à redução do risco cardiovascular em estudos de prevenção primária e secundária, e essa redução ocorre de modo diretamente proporcional à redução de LDL-colesterol. Evidências recentes sugerem que estatinas podem estar associadas à maior incidência de novos casos de diabetes. O objetivo desta revisão é identificar os fatores associados ao aumento de risco e os potenciais mecanismos diabetogênicos das estatinas. Além disso, avaliou-se se o risco de diabetes interfere na redução de risco cardiovascular obtida com as estatinas.Métodos:foram revisados artigos publicados nas bases de dados Scielo e Pubmed, que avaliaram ou descreveram a associação do uso de estatinas com o risco de diabetes até junho de 2015.Resultados:o uso de estatinas está associado a um pequeno aumento na incidência de novos casos de diabetes. Idade, potência do tratamento com estatina, presença de síndrome metabólica, glicemia de jejum alterada, excesso de peso e hemoglobina glicada previamente alterada estão associados a um maior risco de diabetes, mas não há consenso sobre os possíveis mecanismos diabetogênicos das estatinas. Nos pacientes candidatos à terapêutica hipolipemiante, o benefício de redução do risco cardiovascular supera qualquer aumento de risco na incidência de diabetes.Conclusão:estatinas estão associadas a um pequeno aumento na incidência de diabetes em pacientes predispostos a alterações glicêmicas. Entretanto, como persiste, mesmo nesse grupo, o benefício da redução de risco cardiovascular, não há qualquer evidência até o momento de que esse achado deva mudar a decisão de iniciar o tratamento com estatinas.

Actividad antiproliferativa y anticolesterogénica de estatinas y monoterpenos / Antiproliferative and anticholesterogenic activityof statins and monoterpenes / Atividade antiproliferativa e anticolesterogênicade estatinas e monoterpenos

Las estatinas son inhibidores competitivos de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa ampliamente usados en los tratamientos contra las hipercolesterolemias. Los monoterpenos son componentes no nutritivos de la dieta presentes en aceites esenciales de varias plantas que han demostrado tener múltiples efectos en la vía del mevalonato. Se estudia el efecto y mecanismo de acción de monoterpenos presentes en aceites esenciales, así como la combinación de éstos entre sí y con simvastatina sobre la síntesis de colesterol, el metabolismo lipídico y la proliferación celular in vitro en células hepáticas Hep G2 y no hepáticas A549, e in vivo en ratones atímicos huéspedes y no huéspedes de tumores derivado de células A549 implantados en ellos. Se abre así una gran expectativa sobre la potencialidad de la administración conjunta de distintos monoterpenos y de extractos naturales de aceites esenciales en el mejoramiento de las terapias antihipercolesterolemiantes y/o el tratamiento del cáncer, como así también en el potencial sinergismo con estatinas como una alternativa para disminuir las dosis efectivas y los efectos indeseados y/o tóxicos.

Statins are competitive inhibitors of HMG-CoA reductase used in hypercholesterolemic patients. Monoterpenes are non-nutritive dietary components found in the essential oils of many plants with pharmacologic effects on mevalonate metabolism. The study is centered on the effects and action mechanisms of the monoterpene components of essential oils and the combination of monoterpenes between them and combined with simvastatin on cholesterogenesis, lipid metabolism and cellular proliferation in vitro using two established cell lines, Hep G2 (derived from a human hepatoblastoma), A549 (derived from a human lung adenocarcinoma) and in vivo in no host and host nude mice carrying implanted tumors derived from A549. This opens up great expectations about the potential of co-administration of different natural isoprenoids and essential oils in improving anti-cholesterolemic therapies and/or cancer treatment as well as in the potential synergism with statins as an alternative to lower effective doses, decreasing the likelihood of undesired and/or toxic effects.

As estatinas são inibidores competitivos da 3-hidroxi-3-metilglutaril - coenzima A (HMG-CoA) reductase amplamente utilizados nos tratamentos contra as hipercolesterolemias. Os monoterpenos são componentes não nutritivos da dieta encontrados em óleos essenciais de várias plantas que demonstraram ter múltiplos efeitos na via do mevalonato. Estudamos o efeito e o mecanismo de ação de monoterpenos encontrados em óleos essenciais, bem como a combinação deles entre si e com sinvastatina sobre a síntese de colesterol, o metabolismo lipídico e a proliferação celular in vitro em células hepáticas Hep G2 e não hepáticas A549 e in vivo em camundongos atímicos hospedeiros ou não hospedeiros de tumores derivados de células A549 implantadas neles. Isto abre grandes expectativas sobre o potencial da co-administração de diferentes monoterpenos e de extratos naturais de óleos essenciais na melhoria das terapias anti-hipercolesterolemiantes e/ou tratamento do câncer, assim como no potencial sinergismo com estatinas como uma alternativa para reduzir as doses efetivas e os efeitos indesejáveis e/ou tóxicos.

Atorvastatin has no effects on kidney tissues of wistar albino rats in the long-term Intake: an electron microscopic Study / Atorvastatina no niene efectos sobre los tejidos renales de ratas wistar albinas en el consumo a largo plazo: un estudio de microscopia electrónica

In this study, we evaluated the ultrastructural findings of kidney with systemic administration of different doses of atorvastatin in a rat model. Statins may have anti-inflammatory effects that would play a role in preventing the cellular damage. The aim of this study was to investigate how atorvastatin could play a role in kidney tissues. Forty adult male Wistar albino rats (200­250 g) were randomly divided into 4 groups of ten rats each (A1, A2, A3 and Control). Three different doses of atorvastatin were used to determine the effects on kidney tissues during 90 day period. The kidneys of A1 (0.1-mg group), A2 (0.5-mg group) and A3 (1-mg group) group were excised and the tissues were examined after the 90 days by transmission electron microscopy. Despite increasing the dose of atorvastatin intake, the histological structures of atorvastatin groups were appeared normal in the same period. In conclusion, long-term use of atorvastatin was not found to have an adverse effect on kidney tissue.

En un modelo de rata, se evaluaron los hallazgos ultraestructurales del riñón provocados por la administración sistémica de diferentes dosis de atorvastatina. Las estatinas pueden tener efectos anti-inflamatorios que desempeñan un importante rol en la prevención del daño celular. El objetivo de este estudio fue investigar cómo la atorvastatina podría desempeñar un papel en los tejidos del riñón. 40 Ratas Wistar albinas Adultas (200-250 g) machos fueron divididas aleatoriamente en cuatro grupos de 10 ejemplares cada uno (A1, A2, A3 y Control). Tres diferentes dosis de atorvastatina se utilizaron para determinar los efectos sobre los tejidos del riñón durante un período de 90 días. Los riñones de los grupos A1 (0,1 mg), A2 (0,5 mg) y A3 (1 mg) fueron extirpados a los 90 días y los tejidos examinados por microscopía electrónica de transmisión. A pesar de haberse aumentado la dosis de ingesta de atorvastatina, las estructuras histológicas se asemejaron al grupo normal del mismo período. En conclusión, el uso de atorvastatina en un plazo prolongado, no produce efecto negativo sobre el tejido renal.

Simvastatin-induced cardiac autonomic control improvement in fructose-fed female rats

OBJECTIVE: Because autonomic dysfunction has been found to lead to cardiometabolic disorders and because studies have reported that simvastatin treatment has neuroprotective effects, the objective of the present study was to investigate the effects of simvastatin treatment on cardiovascular and autonomic changes in fructose-fed female rats. METHODS: Female Wistar rats were divided into three groups: controls (n=8), fructose (n=8), and fructose+ simvastatin (n=8). Fructose overload was induced by supplementing the drinking water with fructose (100 mg/L, 18 wks). Simvastatin treatment (5 mg/kg/day for 2 wks) was performed by gavage. The arterial pressure was recorded using a data acquisition system. Autonomic control was evaluated by pharmacological blockade. RESULTS: Fructose overload induced an increase in the fasting blood glucose and triglyceride levels and insulin resistance. The constant rate of glucose disappearance during the insulin intolerance test was reduced in the fructose group (3.4+ 0.32 percent/min) relative to that in the control group (4.4+ 0.29 percent/min). Fructose+simvastatin rats exhibited increased insulin sensitivity (5.4+0.66 percent/min). The fructose and fructose+simvastatin groups demonstrated an increase in the mean arterial pressure compared with controls rats (fructose: 124+2 mmHg and fructose+simvastatin: 126 + 3 mmHg vs. controls: 112 + 2 mmHg). The sympathetic effect was enhanced in the fructose group (73 + 7 bpm) compared with that in the control (48 + 7 bpm) and fructose+simvastatin groups (31+8 bpm). The vagal effect was increased in fructose+simvastatin animals (84 + 7 bpm) compared with that in control (49 + 9 bpm) and fructose animals (46+5 bpm). CONCLUSION: Simvastatin treatment improved insulin sensitivity and cardiac autonomic control in an experimental model of metabolic syndrome in female rats. These effects were independent of the improvements in the classical plasma lipid profile and of reductions in arterial pressure. These results support the hypothesis that statins reduce the cardiometabolic risk in females with metabolic syndrome.

Effect of exogenous selenium on nicotine induced hyperlipidemia in rats.

The effect of two different doses (1 microg Se/Kg and 50 microg Se/Kg Body wt) of selenium on nicotine induced hyperlipidemia was investigated in rats. Results revealed that nicotine intake caused an increase in concentration of cholesterol, triglycerides, free fatty acids, phospholipids and low density lipoprotein compared to control group. Coadministration of selenium along with nicotine reduced the levels of lipids compared to nicotine group. This reduction was due to reduction in the biosynthesis of lipids as evidenced by the reduced activity of HMGCoA reductase and lipogenic enzymes. Nicotine intake also reduced the absorption of selenium in the intestine. Histopathological studies revealed that selenium at a dose of 1 microg was more effective in reducing lipid levels and higher dose of selenium was toxic.

Perfil lipídico de pacientes com alto risco para eventos cardiovasculares na prática clínica diária / Lipid profile of patients with increased risk for cardiovascular events in daily clinical practice

Embora existam recomendações especificas envolvendo o tratamento das dislipidemias em pacientes com alto risco, estas recomendações dificilmente são seguidas adequadamente. O objetivo deste estudo é investigar fatores de risco em pacientes com alto risco cardiovascular acompanhados ambulatorialmente no Brasil e Venezuela. Os prontuários de 412 pacientes foram selecionados em 4 instituições. Os pacientes foram divididos conforme a utilização de hipolipemiantes. Pacientes sem hipolipemiantes apresentavam níveis mais elevados de colesterol total (p< 0,001), LDL colesterol (p< 0,001) e HDL colesterol (p< 0,001), além de menores níveis de triglicérides (p< 0,001). O uso de hipolipemiantes foi associado à diminuição dos níveis de colesterol total (251,0 ± 40,0 para 196,0 ± 46,0), LDL colesterol (168,0 ± 36,0 para 116,0 ± 39,0), HDL colesterol (51,0 ± 46,0 para 46,0 ± 12,0) e triglicérides (181,0 ± 120,0 para 160,0 ± 79,0). Concluímos que apenas um pequeno percentual de pacientes, mesmo em uso de estatinas, apresenta níveis de colesterol compatível com os atualmente recomendados. Desta forma, embora as recomendações para tratamento das dislipidemias sejam bem conhecidas, um pequeno percentual de pacientes atinge os valores desejados de colesterol. É necessário um melhor controle dos níveis lipídicos dos pacientes, tanto através da utilização de doses maiores de estatinas como da utilização da associação de hipolipemiantes.

Terapia hipolipemiante em situações especiais: hipotireoidismo e hepatopatias / Hypolipidemic therapy in special situations: hypothyroidism and liver disease

O hipotireoidismo é comum entre pessoas idosas, especialmente entre as mulheres. A suspeita diagnóstica deve se basear na presença de sinais e sintomas clássicos e a detecção pode ser feita pela elevação dos níveis do hormônio tireo-estimulante (TSH). Anormalidades lipídicas na presença de hipotireoidismo sub-clínico são de menor impacto. Entretanto, a reposição específica de hormônio tireoideano é tão mais importante quanto a magnitude do distúrbio glandular. Na vigência de doença hepática, alguns agentes hipolipemiantes podem levar a um agravamento do quadro, entretanto, estudos recentes têm mostrado que as estatinas podem ser utilizadas na presença de esteatose hepática. Terapia hipolipemiante combinada pode induzir aumentos de enzimas hepáticas e o monitoramento cuidadoso é recomendado nestes pacientes.

Mecanismos de rabdomiólise com as estatinas / Mechanisms of rhabdomyolysis with statins

A rabdomiólise é incomum, mas é o efeito adverso mais sério observado na terapia hipolipemiante com estatinas. A ocorrência de rabdomiólise fatal reportada nos Estados Unidos desde a introdução das estatinas no mercado, na década de 1980, foi muito rara (0,15 casos por milhão de pacientes tratados por ano). Entretanto, a miopatia, definida como: sintomas musculares associados com elevações da CK; é muito mais comum (1 por cento-5 por cento). Os mecanismos de miopatia mediada por estatinas não estão totalmente compreendidos. Várias hipóteses têm sido propostas: diminuição dos níveis celulares de isoprenóides e ubiquinona, incremento de apoptose, mudanças nos canais de cloro diminuindo a hiperpolarização da membrana celular e alterações da permeabilidade da membrana celular. Interação com outras drogas, e alterações metabólicas pré-existentes podem predispor a miopatia.

Mecanismos de hepatotoxicidade / Mechanisms of hepatotoxicity

Hepatopatia relacionada ao uso de drogas hipolipemiantes tem sido definida como um dano celular (aumento das enzimas AST e ALT) sem alterações colestáticas (aumento de bilirrubinas e/ou fosfatase alcalina). Seis mecanismos são propostos para a hepatopatia: 1. Reações de alta energia no citocromo P450 comprometendo a homeostase do cálcio com a ruptura de fibrilas intracelulares e lise de hepatócitos. 2. Disfunção de proteínas transportadoras relacionadas com o fluxo de ácidos biliares (mecanismo proposto para a toxicidade hepática dos fibratos). 3. Reações imunes geradas pela formação de metabólitos das drogas hipolipemiantes formados no fígado. 4. Hepatoxicidade promovida por células T com inflamação adicional mediada por neutrófilos. 5. Apoptose mediada por TNF e Fas (imune-mediada). 6. Estresse oxidativo gerado por dano a organelas intracelulares. Ainda, idade avançada, consumo excessivo de álcool, altas doses de drogas hipolipemiantes, interação com outros fármacos, e doença hepática ativa prévia podem aumentar a hepatotoxidade.

Combinação de fármacos na abordagem das dislipidemias: associação entre estatinas e niacina / Combination of drugs: statins and niacin

A combinação de estatinas com niacina se apresenta como uma atraente associação, na presença de dislipidemia mista com níveis de HDL baixo, quando monoterapia é insuficiente para o alcance das metas lipídicas. Benefícios clínicos foram observados com a combinação de estatinas com niacina nos estudos FATS, HATS e ARBITER 2, mostrando atenuação no desenvolvimento da aterosclerose e/ou redução de eventos coronários, acompanhados de alterações lipídicas favoráveis. Em geral, esta combinação é bem tolerada. Recomenda-se monitoração adequada das enzimas hepáticas e muscular e, ainda, titulação cuidadosa de cada uma das drogas combinadas.